En 1564 comienzan las obras de construcción de la iglesia del colegio de Santa Catalina, finalizándose en 1588 debido a los numerosos parones que sufrió la obra debido a la falta de fondos. En el año 1585 la iglesia se encuentra techada, teniendo terminada su portada principal que fue diseñada por Francisco de Villalpando con una traza manierista de transición al barroco.
El 12 de enero de 1589 tiene lugar la bendición del templo con función religiosa presidida por Francisco Pacheco de Córdoba, sin embargo, nueve meses más tarde el 21 de septiembre, una tormenta acaba con la torre de campanas y el reloj, que se levanta posteriormente. En cuanto a su autor, tradicionalmente se creyó que fue el padre Bartolomé de Bustamante, que era el padre encargado de la construcción de todo tipo de obras de los jesuitas por España. Sin embargo, parece que debe atribuirse a Hernán Ruiz II.
En 1723 se construye la sacristía siguiendo las trazas de Francisco Hurtado Izquierdo. A mediados del siglo XVIII, se añade la Capilla de la Anunciación (Capilla del Sagrario), que fue construida como capilla del colegio siendo, en primera instancia independiente del templo.
En 1712 se instala el cancel de la puerta principal; en 1721 Teodosio Sánchez de Rueda contrata el retablo mayor de la Iglesia, y en torno a 1725, se labran los dos retablos laterales del crucero. En 1755, se levanta el retablo de Nuestra Señora del Socorro, encargado por el padre Juan de Santiago y obra de Alonso Gómez de Sandoval.
Una vez firmada la expulsión de los jesuitas en 1767 y dado que se produce la supresión del colegio, la iglesia queda sin uso. El obispo Baltasar de Yusta y Navarro dispone la unificación de la Parroquia de la Iglesia de Santo Domingo de Silos y de la Parroquia de la Iglesia del Salvador. De esta manera el 16 de diciembre de 1782, se celebra la procesión de traslado del Santísimo Sacramento desde la Iglesia de Santo Domingo de Silos a la iglesia. Esta unificación trajo consigo la separación física del Colegio de Santa Catalina de la iglesia actual. Para separar ambos edificios, se trazó un muro de separación del colegio con la iglesia, que aún persiste.
A lo largo del siglo XIX y siglo XX se realizaron diferentes transformaciones en el templo, entre las que destacan las del año 1964 en el cual se elimina el estuco original que cubría los paramentos exteriores de fábrica de ladrillo y tapial. En abril de 1992 se tramita una solicitud de obras de emergencia ante el deterioro de las cubiertas de los brazos del crucero. El 18 de julio de 1996, se produce el desplome del ático del retablo mayor.
